《银河战士Prime 3 堕落》的故事发生在《银河战士Prime 2》的6个月之后。银河联邦的中央电脑突然遭受病毒的攻击。银河联邦认为这是宇宙海盗所为，并召集了包括萨姆斯在内的赏金猎人。但是事态进一步升级，原本应该已经死亡的“黑暗萨姆斯”是这一事件的幕后主使，而他开始在星球四处播种污染物质Phazon。我们的英雄萨姆斯必须要对这些污染进行处理，并阻止“黑暗萨姆斯”。
通过Wii独特的控制器，玩家可以用一只手控制萨姆斯的移动，另一只手则可以自由地进行锁定和射击，而玩家可以通过设定来调整指示器随着在画面上移动的快慢。
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